NAFLD Patogenezi: İnsülin Direnci ve Multiple-Hit

Son güncelleme: 2026 · Kanıt düzeyi: AASLD 2023 Practice Guidance, EASL-EASD-EASO 2024 MASLD Klinik Kılavuzu, ACG 2024, Delphi Konsensüs 2023, FDA Resmetirom onayı (Mart 2024), ADA 2026 Standards of Care.

NAFLD → MASLD: 2026 Terminolojisi

Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD) terimi, 2023 Delphi konsensüsü ile MASLD (Metabolik Disfonksiyonla İlişkili Steatotik Karaciğer Hastalığı) olarak yenilenmiştir. Değişikliğin nedenleri: (1) "non-alkolik" damgalayıcı ifadeyi kaldırmak, (2) dışlama tanısı yerine pozitif kriterlere geçmek, (3) alkol ve metabolik nedenlerin örtüştüğü hastaları MetALD olarak ayrıştırmak. Yeni sistemde tanı için hepatik steatoz (≥%5) + en az bir kardiyometabolik risk faktörü (BMI ≥25, bel çevresi artışı, prediyabet/T2DM, hipertansiyon, hipertrigliseridemi veya HDL düşüklüğü) yeterlidir. Bu içerik, NAFLD ve MASLD terimlerini eşdeğer olarak kullanmakta; klinik pratikte 2026'da MASLD tercih edilmektedir.

Epidemiyoloji (2026)

• Küresel prevalans: %38 (2016'da %25 idi — sürekli artış).
• NASH prevalansı: %5.
• T2DM hastalarında NAFLD prevalansı: %55-70.
• Obezlerde NASH prevalansı: %30'a kadar.
• Karaciğer transplantasyonu için MASH-siroz artık ikinci en sık endikasyon.

Patogenez

Tek nedene bağlı değildir — multiple-hit hipotezi geçerlidir:

• İnsülin direnci → adipoz dokudan lipoliz artışı → hepatosit içine serbest yağ asidi akışı.
• De novo lipogenez artışı (özellikle fruktoz aracılı).
• Mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, ER stresi.
• Lipotoksisite → hepatosellüler hasar, balonlaşma, apoptoz.
• Kupffer hücresi ve stellat hücre aktivasyonu → inflamasyon ve fibrogenez.
• Bağırsak mikrobiyotası (dysbiosis + intestinal permeabilite + LPS).
• Genetik: PNPLA3 I148M, TM6SF2 E167K risk artışı; HSD17B13 koruyucu.

Klinik Spektrum

1. Basit steatoz (NAFL): Yağlanma var, inflamasyon/hasar yok — genelde stabil.
2. NASH: Steatoz + lobüler inflamasyon + hepatosit balonlaşması ± fibrozis.
3. Fibrozis: F1 perisinüzoidal, F2 portal, F3 köprüleşme, F4 siroz.
4. Siroz komplikasyonları: Portal hipertansiyon, varis, asit, hepatik ensefalopati.
5. HCC: Sirotik zeminde ve nadiren nonsirotik NASH'te de görülür.

Tanı Algoritması

1. Kimi Taramalıyız?

• T2DM veya prediyabet (evrensel tarama önerilir).
• Obezite ya da santral obezite.
• Metabolik sendrom bileşenleri ≥2.
• Açıklanamayan ALT/AST yüksekliği.
• Görüntülemede rastlantısal steatoz.
• Birinci derece MASH-siroz akrabası.

2. Sekonder Nedenleri Dışla

• Anlamlı alkol tüketimi (kadın >20 g/gün, erkek >30 g/gün).
• Viral hepatit (HBsAg, anti-HCV).
• İlaçlar (amiodaron, metotreksat, tamoksifen, kortikosteroid, valproat, HAART).
• Otoimmün hepatit (ANA, ASMA, anti-LKM, IgG).
• Wilson hastalığı (seruloplazmin, 24 saatlik idrar bakır).
• Hemokromatoz (ferritin, transferrin saturasyonu, HFE).
• Alfa-1 antitripsin eksikliği.
• Çölyak, hipotiroidi, hipopituitarizm.

3. Birinci Basamak: FIB-4

Hesap: (Yaş × AST) / (Trombosit × √ALT).

• <1.3 (65 yaş üstü <2.0): Düşük risk → 2-3 yılda bir tekrar.
• 1.3-2.67: Belirsiz → ikinci basamak.
• >2.67: Yüksek risk → hepatoloji sevki.

4. İkinci Basamak

• VCTE (FibroScan): LSM <8 kPa düşük; 8-12 belirsiz; ≥12 ileri fibrozis. CAP steatozu ölçer (S1 ≥248, S2 ≥268, S3 ≥280 dB/m).
• ELF: ≥9.8 ileri fibrozis.
• MRE: ≥3.63 kPa ileri fibrozis; en yüksek doğruluk.
• MRI-PDFF: Steatoz kantifikasyonunda altın standart (klinik çalışmalarda).

5. Biyopsi Endikasyonları

• Belirsiz non-invaziv testler.
• Eşlik eden başka etiyoloji şüphesi.
• Farmakolojik tedavi (Rezmetirom) öncesi F2-F3 doğrulaması.
• Klinik çalışma katılımı.

Yaşam Tarzı Tedavisi

Kilo Kaybı Hedefleri

• %3-5: Steatoz iyileşmesi
• %7-10: NASH rezolüsyonu (%64-90 olguda)
• ≥%10: Fibrozis gerilemesi (%45)

Beslenme

• Akdeniz diyeti (birinci öneri): Zeytinyağı, balık, kabuklu yemiş, tam tahıl, sebze-meyve; kırmızı et ve işlenmiş gıda kısıtlaması.
• DASH: Hipertansiyon eşliğinde iyi bir seçenek.
• Düşük karbonhidrat: Hızlı steatoz azalması sağlar.
• Fruktoz ve şekerli içecek kısıtlaması zorunludur.
• Kahve: Günde 2-3 fincan (kafeinli) fibrozis ve HCC riskini azaltır.
• Alkol: MASH-fibrozis olanlarda sıfır tolerans.

Fiziksel Aktivite

• Aerobik: Haftada 150-300 dk orta yoğunlukta veya 75-150 dk yoğun.
• Direnç: Haftada 2-3 gün, büyük kas gruplarına.
• Egzersiz kilo kaybından bağımsız olarak hepatik yağı azaltır.

Farmakolojik Tedavi (2026)

Resmetirom (Rezdiffra) — İlk FDA Onaylı NASH İlacı

Karaciğer-selektif THR-β agonisti. Mart 2024'te F2-F3 fibrozisli NASH için onaylandı. MAESTRO-NASH 52. hafta:

• NASH rezolüsyonu (fibrozis kötüleşmesi olmadan): %26 (80 mg), %30 (100 mg) vs %10 plasebo.
• Fibrozis ≥1 evre gerileme: %24-26 vs %14 plasebo.
• LDL-C düşüşü ve ApoB azalması yan fayda.

Doz: 80 mg (<100 kg) / 100 mg (≥100 kg) günde bir kez. Statinlerle (özellikle simvastatin, rosuvastatin) doz ayarlaması yapılır. Yan etkiler: ishal, bulantı, kaşıntı. Kompanse siroz (F4) onay dışıdır.

GLP-1 Reseptör Agonistleri

• Semaglutid 2.4 mg s.c./hafta (ESSENCE, 2024): NASH rezolüsyonu %62.9 vs %34.3 (72. hafta); fibrozis gerilemesi %36.8 vs %22.4.
• Tirzepatid (SYNERGY-NASH): NASH rezolüsyonu %51-62 vs %10 plasebo.
• T2DM veya obezite eşlik ediyorsa öncelikli seçim.

Pioglitazon 30 mg/gün

Diyabetik ve non-diyabetik NASH'te histolojik iyileşme (PIVENS, kombinasyon çalışmaları). Yan etki: kilo alma, ödem, kırık riski, mesane kanseri öyküsünde kontrendike.

Vitamin E 800 IU/gün

Non-diyabetik, biyopsi kanıtlı NASH erişkinlerde önerilir. Diyabetiklerde ve sirotiklerde önerilmez.

SGLT-2 İnhibitörleri

Empagliflozin ve dapagliflozin T2DM+NAFLD hastalarında ALT ve steatoz azalması sağlar; kardiyovasküler ve renal koruma yan fayda.

Statinler

NAFLD hastalarında güvenli ve önerilir; kompanse sirozda bile kardiyovasküler koruma amaçlı kullanılabilir.

Yaklaşan İlaçlar

Efruxifermin, pegozafermin (FGF21 analogları), aldafermin (FGF19), lanifibranor (pan-PPAR) faz 3 çalışmalarında.

Bariatrik ve Metabolik Cerrahi

Uygun hastalarda NASH rezolüsyonu %85, fibrozis gerilemesi %70. Kompanse sirotik seçili hastalarda deneyimli merkezlerde güvenle yapılır.

Komplikasyonlar ve İzlem

• Kardiyovasküler hastalık: NAFLD'de ölümün 1 numaralı nedeni. Agresif primer korunma şart.
• HCC: F3-F4 hastalarda 6 ayda bir US ± AFP.
• Kronik böbrek hastalığı: Prevalans artmıştır; yıllık eGFR + albuminüri.
• Ekstrahepatik kanserler: Kolorektal, meme, prostat riski artabilir.

Özel Popülasyonlar

• Pediatrik: 9 yaş üstü obezlerde ALT ile tarama; tedavi temeli yaşam tarzı.
• Gebelik: NASH-sirozda preeklampsi, portal HT, postpartum kanama riski artar.
• Yaşlılar: FIB-4 için 65 yaş üstü kesim <2.0; ilaç etkileşimleri.
• Lean NAFLD: BMI <25; genetik ve mikrobiyota rolü öne çıkar.

Sevk Kriterleri

• FIB-4 >2.67 veya VCTE ≥12 kPa.
• Persistan ALT yüksekliği + belirsiz non-invaziv test.
• Dekompanse siroz bulguları (asit, varis, ensefalopati).
• Farmakolojik NASH tedavisi (Rezmetirom) adayı.

Doktor Seçimi

NAFLD/MASLD iç hastalıkları ve gastroenteroloji-hepatoloji öncülüğünde; endokrinoloji, kardiyoloji, diyetisyen ve bariatrik cerrahi ile multidisipliner takip edilir. İleri fibrozis, dekompanze siroz ve HCC şüphesi hepatoloji-transplantasyon merkezine yönlendirilmelidir.

Sık Sorulan Sorular

NAFLD ile MASLD aynı mı?

Aynı hastalık; 2023 Delphi konsensüsü ile isim değişti. Klinik pratikte MASLD tercih ediliyor.

NAFLD tamamen geri döner mi?

Erken evrede evet; %7-10 kilo kaybıyla NASH rezolüsyonu, %10 üzeri kayıpla fibrozis gerileyebilir.

Alkol biraz içebilir miyim?

Fibrozis veya NASH varlığında sıfır tolerans önerilir; basit steatozda ciddi kısıtlama.

Rezmetirom herkese uygun mu?

Hayır — F2-F3 NASH doğrulanmış hastalarda; F4 (siroz) onay dışı.

Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır; tanı ve tedavi bireyseldir. İç hastalıkları/gastroenteroloji uzmanınıza danışınız.